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模式生物——小鼠(1)
来源:未知   作者:未知   浏览次数:5506  发布时间:2010-11-18  返回

   小鼠属于哺育纲啮齿母鼠科小鼠属,目前在生物医学研究领域广泛使用的是小家鼠(mus musculus)。1902年哈佛大学的Castle在孟德尔遗传学研究的影响下开始小鼠的遗传学研究,并对小鼠的遗传和基因变化进行了系统的分析。1982年首次报道了携带有外源基因的转基因鼠,1998年在克隆羊Dolly羊出生后1年,克隆小鼠在夏威夷诞生,2002年小鼠基因组全序列测序完成,从2005年开始,大规模的基因删除研究开始在美国、欧盟和加拿大实施。
  小鼠是哺乳动物,与人的亲缘关系比较近,其解剖学结构、发育过程、生化代谢途径都与人接近,为人类疾病的克隆提供了极佳的实验材料。作为经典的医学实验动物,小鼠已经对医学诸多领域的研究作出了卓越贡献。
  在技术上,长期的实验研究,培养了大批的实验人员,建立了广泛地实验体系,如基因陷阱、化学诱变、基因定向突变等。基于DNA同源重组理论的“基因打靶”(gene targeting)/ “基因剔除”,使得利用“转基因小鼠”系统研究基因功能更加完善。到目前为止,已经至少有80多种转基因小鼠和200余个基因剔除小鼠被建立起来了。

本重点实验室已经建立了完善的转基因和基因剔除小鼠技术平台。目前已经建立:
DGK α或/和ζ亚型基因敲除小鼠模型
人外周血淋巴细胞-严重联合免疫缺陷鼠嵌合体模型
小鼠恶性黑色素瘤模型
小鼠MB49正位膀胱癌模型
小鼠Rm-1正位前列腺癌模型
胶原诱导的小鼠关节炎模型和SZT诱导的小鼠糖尿病模型
Bax-/- —HCT116、p53-/- —HCT116细胞模型
JNK1-/- 、JNK2 -/-小鼠胚胎成纤维细胞模型(MEFs)
无菌小鼠模型
Ednrb 基因敲除小鼠模型
Sox10基因敲除小鼠模型
MItf 基因突变小鼠模型
Dct-lacZ 转基因小鼠模型

1. DGK α或/和ζ亚型基因敲除小鼠模型研究细胞信号传导机制

甘油二酯激酶(DGKs)包括能催化甘油二酯(DAG)转换为磷脂酸(PA)的10种酶;DAG和PA是参与多种受体信号传导的重要的第二信使。我们的特聘教授钟小平的研究团队建立了DGK α或/和ζ亚型基因敲除小鼠模型,研究发现:DGKs通过调节DAG和PA的水平在免疫系统的发育和功能中发挥重要的作用。例如,通过调节T细胞受体信号调控T细胞的发育、活化和无能;通过调节FcεRI信号传导调控肥大细胞的功能;通过调节Toll样受体信号传导调控先天免疫应答。今后,我们将应用DGKα-/-, DGKζ-/- 和DGKα-/-ζ-/-小鼠——这些独特的研究系统来检验“DAG代谢是T细胞失能或激活的重要决定因素”假说。

2. 人外周血淋巴细胞-严重联合免疫缺陷鼠嵌合体模型评价前列腺癌治疗性疫苗的效果
高基民教授团队建立人外周血淋巴细胞-严重联合免疫缺陷鼠嵌合体模型(即hu-PBL-SCID mouse model),并用该模型检测前列腺癌治疗性疫苗的有效性。严重联合免疫缺陷鼠(SCID) 是一种淋巴细胞分化过程严重受损的突变小鼠,因其抗原受体基因重组异常,T、B淋巴细胞不能发育成熟,机体的体液和细胞免疫功能均缺陷。因此,SCID鼠就成了异种移植的良好活体承载系统,不仅可成功移植人肿瘤细胞,而且可利用人类有关免疫细胞进行免疫功能重建,适合于研究人类免疫细胞和人类肿瘤的关系,是极佳的活体测试系统。1988年Moiser等首次将人外周血淋细胞(hu-PBL)移植入SCID鼠的体内,建立了人外周血淋巴细胞-严重联合免疫缺陷鼠嵌合体模型,使一个有功能的人体免疫系统在SCID鼠内长期存活。人免疫功能在SCID鼠体内重建获得成功,解决了长期以来动物模型不能确切反映人体免疫系统特点、研究人体免疫应答仅限于体外实验的难题。该模型在人类淋巴细胞的发生发育、器官移植免疫、肿瘤免疫、AIDS的防治、疫苗检测及人单抗的制备等研究领域得到了广泛应用。

 
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